在诊断时,大约60%的下咽癌已经是局部晚期疾病,扩散到局部淋巴结。此外,尸检结果显示转移率高达60%,累及几乎所有器官。由于大部分病例未能早期诊断,下咽癌预后相对较差。
治疗原则
头颈肿瘤的治疗需要多学科治疗团队的合作,根据患者病期制定综合性的治疗方案。
手术
根据2013年NCCN指南推荐,对于下咽肿瘤可切除的患者,早期肿瘤(大部分T1N0,部分T2N0)可行保喉手术;晚期肿瘤(T1 N+;T2–4a,any N)需要全喉切除和部分(或全部)咽切除术。根据我国2011年版《下咽癌临床路径》,对于T1、T2下咽癌,有保喉意愿、肿瘤条件允许的患者,进行保留喉功能的下咽癌切除术;对于T2、T3、T4下咽癌,不能保留喉功能或无保喉意愿的患者,进行下咽及全喉切除术。根据颈淋巴结转移情况进行颈淋巴结清扫术。
放疗
2013年NCCN头颈癌临床实践指南对放疗部分做了大量修订,包括照射靶区的确定(PTV)和明确规定分次照射的剂量。
当采用单纯放疗时,对高危靶区(原发肿瘤和受累淋巴结)的分次照射剂量推荐为:66 Gy(2.2 Gy/次)至72 Gy(2.0 Gy/次),周一~周五,共6-7.2周。其他剂量包括66-70 Gy(2.0 Gy/次,6次/周加速),或同步加量加速超分割放疗(72 Gy/6周),或超分割放疗,81.6 Gy/7周。对于中危和低危靶区(疑似亚临床扩散),推荐剂量为44 Gy(2.0 Gy/次)至60 Gy(1.6 Gy/次)。当采用同步放化疗时,对高危靶区推荐剂量为70 Gy(2.0 Gy/次),中危和低危靶区为44 Gy(2.0 Gy/次)至60 Gy(1.6 Gy/次)。需要注意的是,同步放化疗的研究显示,改变放疗的剂量分割(加速超分割和加速分割)较常规分割并未见到优势。
术后放疗与手术的间期推荐为≤6周,对高危靶区(如切缘阳性)的照射剂量为60-66 Gy(2.0 Gy/次,周一~周五)共6-6.5周;对中危或低位靶区照射剂量为44Gy(2.0 Gy/次)至60 Gy(1.6 Gy/次)。术后放化疗推荐同期给予顺铂单药(100 mg/m2,每3周1次)。
化疗
2013年NCCN指南再次强调化疗方案的选择应当根据患者特征(PS、治疗目标)采用个体化的方案。同步放化疗是局部晚期疾病的标准治疗方案,首选的化疗药物为大剂量顺铂(1类推荐),其他选择包括西妥昔单抗(1类推荐)或铂类+紫杉类药物。以顺铂为基础的诱导化疗+放疗也是可选的方案,在诱导化疗后,可以选择单纯放疗或放疗+每周西妥昔单抗或铂类治疗。
西妥昔单抗联合铂类为基础的化疗是复发/转移性头颈肿瘤(包括下咽癌)的首选方案(1类推荐),可以显著提高肿瘤缓解率和延长总生存期。对于一线铂类方案治疗失败的患者,西妥昔单抗单药与其他二线治疗方案相比也有总生存获益。
不同分期的治疗推荐
早期病变(Tis-T1N0,部分T2N0)
国内外指南和共识一致认为,早期下咽癌单纯手术和单纯放疗均可作为首选治疗方案,且疗效相近。手术方式选择功能保全性手术。在2013年头颈癌亚太共识和我国专家共识中,推荐喉部小灶性原位癌可进行内镜下手术切除或激光手术切除,疗效和功能保留效果均佳,不建议进行开放性手术或放疗,因为会导致较多的并发症且对复发率的下降无明显作用。对于I期下咽癌,NCCN指南和亚太专家共识推荐放疗作为主要手段,不推荐部分喉切除术或激光切除术。
局部晚期病变(任一T, N1-3,M0,以及T3-T4,N0,M0)
由于肿瘤范围广泛,单纯手术或单纯放疗均无法达到控制肿瘤的目的,而且对患者的功能和美容影响很大。根据已获得的临床证据,对于大部分晚期可手术切除的下咽癌(需全喉切除)患者,2013年NCCN指南推荐的首选治疗方法为诱导化疗+放疗(或同步放化疗)加或不加挽救性手术。如诱导化疗后原发灶达到完全缓解,可进行根治性放疗(1类推荐),根据放疗后肿瘤残留情况决定是否进行颈部淋巴结清扫。接受喉切除手术的患者根据有无不良预后因素(淋巴结包膜受侵或切缘阳性)决定行术后单纯放疗或同步放化疗。当首选同步放化疗时,以顺铂为首选药物(1类证据)。此外,NCCN也推荐局部晚期患者参加多学科临床研究。
有关下咽癌治疗中的保喉问题,在参考了NCCN指南的推荐后,2013版中国专家共识指出,大部分T2和少数T3下咽癌仍有可能做保喉手术。对于可保喉的下咽癌患者,首选肿瘤切除术+颈淋巴结清扫术,术后根据有无不良预后因素决定采用单纯放疗或同步放化疗。对于需全喉切除的患者(T2-T4a下咽癌)首选同步放化疗以争取更多地保留喉功能。T4下咽癌患者由于局部软组织侵犯严重,同步放化疗难以控制病变,仍主张手术+术后放化疗。
诱导化疗是保喉治疗策略的一部分。诱导治疗后原发肿瘤完全缓解的患者可以获得佳的保喉成功率。随机研究证实同步放化疗与诱导化疗+放疗的保喉率、无进展间期和总生存率与相当。由于已有明确的临床证据显示紫杉类-铂类-5-FU(TPF)三药联合化疗优于PF两药联合,NCCN指南和亚太共识推荐TPF三药联合作为诱导化疗方案的首选。
近年随分子生物学及检测技术的发展,已经证实表皮生长因子受体(EGFR)的过度表达与头颈部鳞癌(SCCHN)的不良预后和治疗耐药密切相关。SCCHN EGFR高度表达(>95%)的生物学特性为晚期SCCHN提供了另一种治疗选择——放疗与靶向药物(EGFR单抗——西妥昔单抗)的综合治疗。
对III期和IV期下咽癌,尤其是软骨未受累的情况,TREMPLIN II期研究表明,在TPF诱导化疗后给予西妥昔单抗联合放疗与含顺铂方案的同步放化疗结果相同,而患者的依从性更佳,能有效避免顺铂的累积毒性。为此,2013版中国专家共识推荐在诱导化疗后达完全或部分缓解的患者接受含顺铂方案同步放化疗(CCRT)或西妥昔单抗同步放疗,以获得大的器官保留机会;对于诱导化疗效果较差的患者,可以考虑手术和术后放疗或放化疗。
复发或转移性病变
对复发性病变应积极寻求根治性手术,对不可切除的复发病变,2013版亚太共识和中国专家共识指出,既往未接受放疗者应接受根治性放疗,且对<70岁、PS评分0和1的患者考虑放疗联合同期化疗(铂类)或靶向药物(西妥昔单抗);对于无手术和放疗指征的复发/转移性病变,姑息性化疗±靶向治疗是主要选择,以延长生存时间和维持生活质量。
NCCN指南、ESMO指南和中国专家共识推荐的复发/转移病变一线治疗主要方案包括西妥昔单抗+铂类为基础的化疗(1类推荐)和铂类联合5-FU或紫杉醇联合化疗。近,含西妥昔单抗的治疗方案在复发/转移性SCCHN治疗中取得重大进展,多个研究证实西妥昔单抗能进一步提高铂类联合化疗的治疗结果。
在EXTREME III期随机研究中,在铂类(顺铂或卡铂)/5-FU联合方案中加入西妥昔单抗,肿瘤缓解率从20%提高到36%,PFS从3.3个月延长到5.6个月,中位OS从7.4个月延长到10.1个月。而且,西妥昔单抗不会增加化疗方案的血液学毒性。2012年公布的GORTEC 2008-03 II期研究初期结果显示,在多西他赛/卡铂方案中加入西妥昔单抗可以获得54%的肿瘤缓解率,中位PFS和OS分别达到6.7个月和14个月。
此外,由于老年、一般情况较差或肾功能不全的患者大多不能耐受含顺铂方案的治疗,2013版中国专家共识建议对这类复发/转移SCCHN患者采用毒性较低的紫杉类/西妥昔单抗一线治疗。有研究报告肿瘤缓解率达到54%,中位PFS 4.2个月,中位OS 8.1个月。
在二线/解救治疗中,可采用一线治疗未使用过的单药治疗,包括西妥昔单抗、铂类、紫杉类、甲氨喋呤、异环磷酰胺、博来霉素、吉西他滨等。
结论
头颈部肿瘤的多学科综合治疗已在国内外达成共识。手术、放疗、化疗和生物治疗是头颈部肿瘤主要的治疗手段。头颈鳞癌治疗指南中绝大多数治疗推荐适用于下咽癌,保喉治疗是下咽癌治疗的重点。根据下咽癌患者的不同疾病分期和风险因素,合理选择综合性治疗方案,达到肿瘤缩小并大程度保留器官功能的目标,对提高患者的治疗耐受性、维持生活质量有重要意义。
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